新闻中心

免疫检查点阻断（ICB）疗法已改变了癌症治疗格局，但其疗效常因肿瘤反应性CD8 T细胞逐渐耗竭而受限。

2026年1月16日，上海交通大学王锋独立通讯在Science Immunology 在线发表题为PTMA safeguards mitochondrial integrity to sustain metabolic function and antitumor activity of CD8 T cells的研究论文。

该研究通过分析多种癌症类型中接受ICB治疗患者的CD8 T细胞转录组，作者发现胸腺素α原（PTMA）在前体耗竭T（TPEX）细胞中高表达，且与治疗反应相关。PTMA的表达直接受T细胞因子1（TCF1）调控，TCF1是肿瘤微环境中维持TPEX细胞功能的核心调节因子。

在小鼠模型中，T细胞中Ptma的基因缺失影响了CD8 T细胞在肿瘤中的持续存在，并消除了程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）阻断的治疗效果。PTMA通过与线粒体转录因子A（TFAM）相互作用维持线粒体DNA完整性，从而在代谢压力下支持T细胞的氧化磷酸化过程。

本研究揭示了TCF1–PTMA轴作为线粒体功能与持久性T细胞介导的抗肿瘤免疫之间的分子桥梁，为未来提升免疫治疗疗效的策略提供了新的见解和潜在方向。

尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法在癌症治疗中取得了显著进展，但仍有相当比例的实体肿瘤患者未能从ICB治疗中获益。ICB疗法能够恢复那些“具有抗原经验”且随后发生耗竭的T细胞的功能，前提是这些细胞最初具备效应功能。

因此，扩大反应性、持久性效应T细胞池对于实现ICB疗法的强效应答至关重要。越来越多的证据表明，T细胞因子1阳性（TCF1+）祖细胞耗竭性CD8 T（TPEX）细胞的丰度与治疗效果高度相关。一个充足的TPEX细胞池可以快速替换和恢复功能失调的T细胞池，从而维持反应性T细胞的数量并增强其肿瘤杀伤能力。

然而，TCF1调控的、能够使TPEX细胞持续产生反应性T细胞并在免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中维持其存活的具体下游因子，仍有待充分阐明。

线粒体是细胞代谢的能量工厂，主要通过电子传递链（ETC）和腺苷5′-三磷酸（ATP）合酶进行氧化磷酸化（OXPHOS），为细胞能量需求生成ATP。线粒体损伤已成为T细胞耗竭的关键因素，并且是限制ICB疗效的一个根本原因。

持续的抗原暴露会诱导进行性的线粒体功能损害，这在机制上与CD8 T细胞的终末功能障碍相关。在TME中，TPEX细胞表现出对线粒体OXPHOS的高度依赖，以满足其能量需求。增强的线粒体适应性使T细胞能够维持效应功能并抵抗终末耗竭，从而提高其抗肿瘤活性。

位于线粒体基质并与线粒体内膜相关的线粒体DNA（mtDNA），编码ETC复合体的关键组分。因此，mtDNA的稳定性对于维持OXPHOS和确保细胞代谢能力至关重要。参与mtDNA维持的蛋白质缺陷可导致mtDNA耗竭或关键mtDNA序列的缺失。

线粒体转录因子A（TFAM）是哺乳动物类核中的主要结构蛋白，在将mtDNA包装成类核结构以及启动mtDNA转录中起着关键作用。mtDNA与TFAM之间的相互作用将mtDNA压缩并包装成类核，迫使环状mtDNA分子形成U形构象，从而保护其免受氧化损伤。

Ptma缺乏导致抗肿瘤反应受损（图片源自Science Immunology ）

胸腺素α原（PTMA）是一种普遍表达且高度保守的蛋白质，其特征是富含酸性氨基酸。先前研究表明，PTMA参与基因转录调控、染色质和DNA重塑、抑制细胞凋亡以及抵抗氧化应激，是维持细胞存活和增殖的功能性分子。

PTMA在多种类型的癌细胞中高表达，并与肿瘤进展和不良预后相关。尽管取得了这些进展，但PTMA在T细胞生物学中的具体作用仍知之甚少，需要进一步研究以阐明其对T细胞介导的免疫的贡献。

在本研究中，作者证明CD8 T细胞中PTMA的水平与ICB疗法的疗效呈正相关，并直接受TCF1调控。在T细胞中条件性敲除Ptma会导致抗肿瘤功能受损以及对ICB疗法的反应性降低。PTMA的缺失影响了线粒体ETC的完整性，导致线粒体OXPHOS受损，继而破坏了CD8 T细胞的持久效应功能。

作者发现，PTMA通过与TFAM直接相互作用来保护mtDNA的类核结构。这些发现揭示了TME中反应性CD8 T细胞通过线粒体代谢维持其效应细胞池的机制，为优化癌症免疫疗法提供了先前未被认识的方向。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adz7275